Un diagnostic “presque parfait” d’un tueur mondial insaisissable

La nouvelle technologie a correctement identifié 99 % des cas confirmés de septicémie bactérienne, 92 % des cas confirmés de septicémie virale et identifié une septicémie prédite dans 74 % des cas cliniquement suspectés mais non diagnostiqués.

Précision remarquable – l’outil de diagnostic de sepsis combine le séquençage génétique avec l’analyse des réponses immunitaires des patients.

On estime que la septicémie – une condition dans laquelle le système immunitaire réagit de manière excessive à l’infection – représente 20% des décès dans le monde et 20 à 50% des décès à l’hôpital aux États-Unis chaque année. Malgré sa fréquence et sa gravité, la maladie est difficile à diagnostiquer et à traiter efficacement.

Chaz Langelier

Chaz Langelier, MD, Ph.D., professeur agrégé de médecine à la Division des maladies infectieuses de l’UCSF et chercheur CZ Biohub, est l’auteur principal de l’étude, qui décrit un outil de diagnostic très précis pour la septicémie. Crédit : CZ Biohub

La maladie peut entraîner une réduction du flux sanguin vers les principaux organes, une inflammation généralisée et une coagulation sanguine irrégulière. En conséquence, la septicémie peut entraîner un choc, une défaillance d’organe et la mort si elle n’est pas diagnostiquée et traitée à temps. Cependant, il peut être difficile de déterminer quel agent pathogène cause la septicémie ou s’il y a une infection dans le sang ou ailleurs dans le corps. De plus, dans de nombreux cas, il peut être difficile d’évaluer si un patient présentant des symptômes de type septicémie a réellement une infection.

Des chercheurs du Chan Zuckerberg Biohub, de l’Initiative Chan Zuckerberg et de l’Université de Californie à San Francisco ont développé une nouvelle méthode de diagnostic qui utilise l’apprentissage automatique pour analyser les données génomiques avancées de l’hôte et de l’agent pathogène afin de reconnaître et de prédire les cas de septicémie. On dit que la méthode est d’une précision inattendue et qu’elle a le potentiel de dépasser de loin les capacités de diagnostic actuelles. Les découvertes des chercheurs ont été récemment publiées dans la revue Microbiologiste de la naturey.

“La septicémie est l’un des 10 principaux défis de santé publique auxquels l’humanité est confrontée”, a déclaré l’auteur principal Chaz Langelier, MD, Ph.D., professeur agrégé de médecine à la Division des maladies infectieuses de l’UCSF et chercheur au CZ Biohub. “L’un des principaux problèmes de la septicémie est le diagnostic. Les tests de diagnostic actuels sont incapables de détecter la double nature de la maladie – l’infection elle-même et la réponse immunitaire de l’hôte à l’infection.”

Les diagnostics actuels de la septicémie se concentrent sur la détection des bactéries en les cultivant en culture, un processus qui est “essentiel pour une antibiothérapie appropriée, qui est essentielle pour la survie de la septicémie”, selon les chercheurs à l’origine de la nouvelle méthode. Cependant, la culture de ces pathogènes prend du temps et ne permet pas toujours d’identifier correctement la bactérie à l’origine de l’infection. De même, pour les virus, les tests PCR peuvent détecter que des virus infectent un patient, mais n’identifient pas toujours le virus spécifique à l’origine de la septicémie.

“Il en résulte que les cliniciens sont incapables d’identifier la cause de la septicémie dans environ 30 à 50% des cas”, a déclaré Langelier. “Cela conduit également à une inadéquation entre le traitement antibiotique et l’agent pathogène à l’origine du problème.”

En l’absence d’un diagnostic précis, les médecins prescrivent souvent un cocktail d’antibiotiques pour stopper l’infection, mais la surconsommation d’antibiotiques entraîne une augmentation de la résistance aux antibiotiques dans le monde. “En tant que médecins, nous ne voulons jamais manquer une infection”, a déclaré Carolyn Calfee, MD, MAS, professeur de médecine et d’anesthésie à l’UCSF et co-auteur de la nouvelle étude. “Mais si nous avions un test qui pourrait nous aider à identifier exactement qui n’a pas d’infection, cela pourrait aider à limiter l’utilisation d’antibiotiques dans ces cas, ce qui serait vraiment bon pour nous tous.”

Éliminer l’incertitude

Les chercheurs ont trouvé du sang total et[{” attribute=””>plasma samples from more than 350 critically ill patients who had been admitted to UCSF Medical Center or the Zuckerberg San Francisco General Hospital between 2010 and 2018.

But rather than relying on cultures to identify pathogens in these samples, a team led by CZ Biohub scientists Norma Neff, Ph.D., and Angela Pisco, Ph.D., instead used metagenomic next-generation sequencing (mNGS). This method identifies all the nucleic acids or genetic data present in a sample, then compares those data to reference genomes to identify the microbial organisms present. This technique allows scientists to identify genetic material from entirely different kingdoms of organisms – whether bacteria, viruses, or fungi – that are present in the same sample.

However, detecting and identifying the presence of a pathogen alone isn’t enough for accurate sepsis diagnosis, so the Biohub researchers also performed transcriptional profiling – which quantifies gene expression – to capture the patient’s response to infection.

Next they applied machine learning to the mNGS and transcriptional data to distinguish between sepsis and other critical illnesses and thus confirm the diagnosis. Katrina Kalantar, Ph.D., a lead computational biologist at CZI and co–first author of the study, created an integrated host–microbe model trained on data from patients in whom either sepsis or non-infectious systemic inflammatory illnesses had been established, which enabled sepsis diagnosis with very high

The researchers found that when traditional bacterial culture identified a sepsis-causing pathogen, there was usually an overabundance of genetic material from that pathogen in the corresponding plasma sample analyzed by mNGS. With that in mind, Kalantar programmed the model to identify organisms present in disproportionately high abundance compared to other microbes in the sample, and to then compare those to a reference index of well-known sepsis-causing microbes.

“In addition to that, we also noted any viruses that were detected, even if they were at lower levels, because those really shouldn’t be there,” Kalantar explained. “With this relatively straightforward set of rules, we were able to do pretty well.”

‘Almost perfect’ performance

The researchers found that the mNGS method and their corresponding model worked better than expected: They were able to identify 99% of confirmed bacterial sepsis cases, 92% of confirmed viral sepsis cases, and were able to predict sepsis in 74% of clinically suspected cases that hadn’t been definitively diagnosed.

“We were expecting good performance, or even great performance, but this was almost perfect,” said Lucile Neyton, Ph.D., a postdoctoral researcher in the Calfee lab and co–first author of the study. “By using this approach, we get a pretty good idea of what is causing the disease, and we know with relatively high confidence if a patient has sepsis or not.”

The team was also excited to discover that they could use this combined host-response and microbe detection method to diagnose sepsis using plasma samples, which are routinely collected from most patients as part of standard clinical care. “The fact that you can actually identify sepsis patients from this widely available, easy-to-collect sample type has big implications in terms of practical utility,” Langelier said.

The idea for the work stemmed from a previous Proceedings of the National Academy of Sciences study by Langelier, Kalantar, Calfee, UCSF researcher and CZ Biohub President Joe DeRisi, Ph.D., and their colleagues, in which they used mNGS to effectively diagnose lower respiratory tract infections in critically ill patients. Because the method worked so well, “we wanted to see if the same type of approach could work in the context of sepsis,” said Kalantar.

Broader implications

The team hopes to build upon this successful diagnostic technique by developing a model that can also predict antibiotic resistance from pathogens detected with this method. “We’ve had some success doing that for respiratory infections, but no one has come up with a good approach for sepsis,” Langelier said.

Furthermore, the researchers hope to eventually be able to predict outcomes of patients with sepsis, “such as mortality or length of stay in the hospital, which would provide key information that would allow clinicians to better care for their patients and match resources to the patients who need them the most,” Langelier said.

“There’s a lot of potential for novel sequencing approaches such as this to help us more precisely identify the causes of a patient’s critical illness,” added Calfee. “If we can do that, it’s the first step towards precision medicine and understanding what’s going on at an individual patient level.”

References: “Integrated host-microbe plasma metagenomics for sepsis diagnosis in a prospective cohort of critically ill adults” by Katrina L. Kalantar, Lucile Neyton, Mazin Abdelghany, Eran Mick, Alejandra Jauregui, Saharai Caldera, Paula Hayakawa Serpa, Rajani Ghale, Jack Albright, Aartik Sarma, Alexandra Tsitsiklis, Aleksandra Leligdowicz, Stephanie A. Christenson, Kathleen Liu, Kirsten N. Kangelaris, Carolyn Hendrickson, Pratik Sinha, Antonio Gomez, Norma Neff, Angela Pisco, Sarah B. Doernberg, Joseph L. Derisi, Michael A. Matthay, Carolyn S. Calfee and Charles R. Langelier, 20 October 2022, Nature Microbiology.
DOI: 10.1038/s41564-022-01237-2

“Integrating host response and unbiased microbe detection for lower respiratory tract infection diagnosis in critically ill adults” by Charles Langelier, Katrina L. Kalantar, Farzad Moazed, Michael R. Wilson, Emily D. Crawford, Thomas Deiss, Annika Belzer, Samaneh Bolourchi, Saharai Caldera, Monica Fung, Alejandra Jauregui, Katherine Malcolm, Amy Lyden, Lillian Khan, Kathryn Vessel, Jenai Quan, Matt Zinter, Charles Y. Chiu, Eric D. Chow, Jenny Wilson, Steve Miller, Michael A. Matthay, Katherine S. Pollard, Stephanie Christenson, Carolyn S. Calfee and Joseph L. DeRisi, 27 November 2018, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.1809700115

The study was funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute and the Chan Zuckerberg Biohub. 

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