Un “promédicament” qui cible l’appétit des cellules cancéreuses pour la glutamine

JLes chercheurs d’ohns Hopkins Medicine ont remanié un médicament anticancéreux pour mieux cibler les cellules cancéreuses et neutraliser les tissus sains. Les scientifiques ont appelé ce type d’approche ciblée “promédicament” – un médicament conçu pour libérer une charge utile dans une zone spécifique du corps et aucune autre. Le premier médicament, le DRP-104 (sirpiglenastat), découvert par Johns Hopkins, est en phase d’essais cliniques précoces chez des personnes atteintes de tumeurs solides avancées. Des études récemment publiées sur des souris montrent que le médicament boosté tue préférentiellement les cellules cancéreuses mais ne nuit pas aux cellules saines.

Le rapport de leurs expériences a été publié le 16 novembre Les progrès de la science.

« Notre objectif était de remplacer un ancien médicament anticancéreux puissant mais trop toxique, notamment pour l’intestin, pour être développé en clinique. Pour cela, nous avons utilisé une approche prodrug. Ce qui est unique dans notre approche, c’est que nous avons utilisé une nouvelle conception chimique pour créer un promédicament qui est simultanément bioactivé dans les cellules cancéreuses mais bioactivé dans les tissus sains tels que l’intestin. Ce ciblage préférentiel de la charge utile sur les cellules cancéreuses permet désormais à cette classe de médicaments efficaces d’être réévaluée en toute sécurité chez l’homme », a déclaré l’auteur de l’étude Barbara Slusher, Ph.D., MAS, directrice du Johns Hopkins Drug Discovery Program et professeur de neurologie. . , pharmacologie et sciences moléculaires, psychiatrie, neurologie, médecine et oncologie à la Johns Hopkins University School of Medicine.

Le médicament principal nouvellement modifié exploite une caractéristique commune des cellules cancéreuses : un appétit vorace pour un acide aminé appelé glutamine, un élément essentiel pour la production de protéines, de lipides et de nucléotides, ainsi que d’énergie. Les cellules cancéreuses à croissance rapide utilisent de grandes quantités de glutamine, un phénomène appelé “dépendance à la glutamine”, mais d’autres cellules saines à renouvellement rapide, telles que celles qui tapissent les intestins, utilisent également la glutamine.

“DRP-104 est un médicament ciblant les tumeurs d’un imitateur de glutamine appelé DON (6-Diazo-5-Oxo-L-norleucine)”, déclare le co-auteur Rana Rais, Ph.D., professeur agrégé de neurologie et de pharmacologie. ), inhibe de nombreuses enzymes utilisant la glutamine dans les cellules cancéreuses. De nombreuses études antérieures sur le DON ont montré qu’il était très efficace chez l’homme et la souris, mais le développement a été interrompu en raison de sa toxicité pour les tissus normaux, en particulier l’intestin.

Le développement de cette classe de médicaments prometteuse n’a pas eu lieu jusqu’à ce que Slusher, Rais et l’équipe décident d’apporter des modifications chimiques au DON.

“Nous avons ajouté des groupes chimiques appelés promoteurs au DON, ce qui l’a rendu inactif dans le corps jusqu’à ce qu’il atteigne la tumeur, où les promoteurs ont été clivés par des enzymes qui sont abondantes dans la tumeur mais pas dans l’intestin”, explique Slusher. Membre du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Bloomberg~Kimmel Cancer Immunotherapy Institute. “Cette conception particulière de promédicament a dirigé le DON vers le site prévu (la tumeur) et a eu moins d’effet sur les cellules saines ailleurs.”

Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont administré le médicament DON original et un médicament DRP-104 gonflé à des souris implantées avec des tumeurs. Chez des souris recevant du DRP-104, les chercheurs ont découvert que le médicament était 11 fois plus actif dans la tumeur que dans le tractus gastro-intestinal (intestin). Les deux médicaments ont complètement détruit la tumeur, mais le DON a causé plus de toxicité intestinale que le DRP-104 chez la souris.

Les chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont remanié un médicament anticancéreux pour mieux cibler les cellules cancéreuses et éviter d’endommager les tissus sains. Les scientifiques ont appelé ce type d’approche ciblée “promédicament” – un médicament conçu pour libérer une charge utile dans une zone spécifique du corps et aucune autre. Le premier médicament, le DRP-104 (sirpiglenastat), découvert par Johns Hopkins, est en phase d’essais cliniques précoces chez des personnes atteintes de tumeurs solides avancées. Des études récemment publiées sur des souris montrent que le médicament boosté tue préférentiellement les cellules cancéreuses mais ne nuit pas aux cellules saines.

Référence: Rais R, Lemberg KM, Tenora L, et al. Découverte de DRP-104, un promédicament inhibiteur métabolique ciblant les tumeurs. Sci Adv. 2022;8(46):eabq5925. doi : 10.1126/sciadv.abq5925

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