Fight TB, “Capitaine de tous ces hommes mortels”

Depuis la découverte du premier antibiotique pénicilline, il y a eu une course aux armements entre les humains et les agents pathogènes pathogènes.

L’Organisation mondiale de la santé classe la résistance aux antimicrobiens parmi les principales menaces pour la santé publique auxquelles l’humanité est confrontée. La propagation rapide de micro-organismes pathogènes multirésistants, également connus sous le nom de superbactéries, qui provoquent des infections qui ne peuvent pas être traitées efficacement avec les médicaments antimicrobiens existants, est particulièrement préoccupante. En 2019, environ 1,2 million de personnes sont mortes d’infections résistantes aux antimicrobiens, et d’ici 2050, environ 10 millions de personnes pourraient mourir de telles infections chaque année.

Les antimicrobiens existants devenant moins efficaces, il est urgent de trouver des médicaments dotés de nouveaux mécanismes d’action contre les agents pathogènes résistants aux médicaments. Elle est causée par des bactéries Mycobacterium tuberculosis (Mtb), la tuberculose (TB) est une ancienne maladie infectieuse et a été décrite par l’écrivain anglais John Bunyan dans son livre en 1680 comme “le capitaine de tous ces hommes mortels”. La vie et la mort de M. Badman. C’est encore aujourd’hui la première cause de décès dans le monde. Pendant la pandémie de COVID-19, les décès dus à la tuberculose ont augmenté pour la première fois en plus d’une décennie.

Bien que la tuberculose soit une maladie évitable et traitable, le taux de mortalité par tuberculose en Asie du Sud-Est et dans le monde s’est aggravé ces dernières années en raison de la résistance croissante de Mtb aux antibiotiques. La tuberculose multirésistante est actuellement une menace majeure pour le contrôle de la maladie.

Blocage de la production d’énergie pour le traitement de la tuberculose résistante aux médicaments

Pour comprendre le métabolisme du VTT résistant aux médicaments et développer des médicaments pour le combattre, une équipe de chercheurs de NTU et du Hackensack Meridian Health Discovery and Innovation Center aux États-Unis ont lancé une plateforme transdisciplinaire appelée TOPNet (abréviation de Targeting Oxidative Phosphorylation Network). ), avec le Centre pour le développement de médicaments expérimentaux de l’Agence pour la science, la technologie et la recherche à Singapour.

Les chercheurs à la tête de TOPNet sont le professeur Gerhard Grüber de l’École des sciences biologiques de NTU, le professeur agrégé Roderick Wayland Bates de l’École des sciences physiques et mathématiques de NTU, le professeur agrégé Kevin Pethe du centre médical Lee Kong Chian de NTU et le professeur du centre médical Thomas. et Innovation Hackensack Meridian Health. TOPNet est soutenu par la National Research Foundation de Singapour.

Comme son nom l’indique, TOPNet vise à développer de nouveaux composés qui inhibent les enzymes de la voie de phosphorylation oxydative de Mtb. Cette voie métabolique génère de l’énergie en synthétisant l’adénosine triphosphate (ATP), la source d’énergie qui pilote les processus biologiques dans les cellules, et est essentielle à la croissance et à la survie de Mtb.

Il inhibe la voie principale de Mtb

La voie de la phosphorylation oxydative est donc une cible médicamenteuse attrayante dans le traitement de la tuberculose résistante aux médicaments.

“Les enzymes de la voie de phosphorylation oxydative de Mtb ont des épitopes – des régions uniques spécifiques aux bactéries – qui sont des cibles attrayantes pour la conception de médicaments qui inhibent ou tuent l’agent pathogène mais ne nuisent pas à l’hôte”, explique le professeur Gerhard Grüber. Chercheur principal de TOPNet. “En ciblant les épitopes et en perturbant les fonctions de ces enzymes clés, nous espérons fournir des solutions plus efficaces pour le traitement de la tuberculose multirésistante.”


Les chercheurs de TOPNet ont identifié avec succès les structures des régions en F1FIl-ATP synthase, une enzyme de la voie de phosphorylation oxydative de Mtb qui produit de l’ATP.

Identification de candidats médicaments potentiels contre la tuberculose pharmacorésistante

F. composé de plusieurs sous-sections1FIl-L’enzyme ATP synthase fonctionne comme un moteur rotatif de taille nanométrique pour synthétiser l’ATP. Lorsque l’enzyme tourne, elle catalyse la réaction entre le phosphate et l’adénosine diphosphate (ADP) pour former de l’ATP. Ainsi, les composés qui inhibent le renouvellement enzymatique sont des candidats médicaments potentiels pour le traitement de la tuberculose.

F. de molécules1FIl-ATP synthase, ainsi que des bibliothèques de criblage de molécules, ainsi que d’autres approches de chimie médicinale, les scientifiques ont identifié de nouveaux composés à petites molécules qui inhibent l’enzyme.

L’un des composés découverts par TOPNet, GaMF1, inhibe l’activité de l’ATP synthase en se liant à la sous-unité γ de F.1FIl– L’ATP synthase inhibe le renouvellement et la synthèse de l’ATP. Le composé a démontré sa puissance pour tuer le Mtb résistant aux médicaments. Les chercheurs ont découvert que trois souches de Mtb résistantes aux médicaments ont été tuées lorsque les bactéries ont été traitées avec GaMF1 à une concentration 20 fois supérieure à la concentration minimale inhibitrice, la concentration la plus faible d’un médicament à laquelle aucune croissance bactérienne visible n’a été observée. Les efforts de chimie médicinale ont abouti à un analogue de GaMF1 plus puissant nommé GaMF1.39. Le composé a également augmenté l’efficacité de la bédaquiline, un médicament antituberculeux qui inhibe F. coli1FIl-ATP synthétase.

Un autre composé, AlMF1, a été identifié en criblant une base de données de composés pour les molécules qui se lient aux acides aminés basiques dans la sous-unité γ de F.1FIl-ATP synthétase. Lorsqu’il est traité avec AlMF1, jusqu’à 80% de l’activité de F1FIl– L’ATP synthase est inhibée.

Figure 1: Deux formes de formation de colonies mycobactériennes. En ciblant F1FIl-ATP synthase dans Mtb (à gauche), des composés chimiques inhibent et tuent la bactérie (à droite). Crédit : Professeur Gerhard Grüber, NTU Singapour.

Une équipe de scientifiques, comprenant des chercheurs du NTU dirigés par le professeur agrégé Kevin Pethe, a également découvert le composé ND-011992., Il inhibe la cytochrome bd oxydase, une autre enzyme importante nécessaire à la production d’énergie chez Mtb. Lorsque le télacébec est utilisé en association avec un médicament antituberculeux, la molécule peut raccourcir la durée du traitement de la tuberculose résistante aux antibiotiques. Cela peut encourager davantage de patients à suivre les traitements antituberculeux souvent longs et fastidieux pour traiter efficacement l’infection.

À ce jour, les scientifiques de TOPNet ont produit plus de 25 publications de recherche. Des divulgations techniques et des brevets ont également été déposés pour des composés découverts par la plateforme. Récemment, un certain nombre de F1FIl-Les composés qui inhibent l’ATP synthase, qui peuvent être des médicaments candidats potentiels pour le traitement de la tuberculose, sont autorisés à être commercialisés par une société de développement de médicaments basée aux États-Unis.

A propos de l’auteur:

Daphne Ng, PhD, est du Bureau des communications d’entreprise de l’Université technologique de Nanyang, à Singapour. Microbiologiste de formation, il écrit maintenant des articles sur les développements passionnants de la recherche et de l’innovation.

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